Itachi a Shippuudenben halt meg, amikor Sasukevel harcolt. Viszont nem Sasuke ölte meg, mivel sújos beteg volt, csak gyógyszerek miatt volt még életben. Halála előtt megpöcölkte Sasuke homlok és mosolygott: "Bocsáss meg, Sasuke. Nem lesz legközelebb...". Ezek   voltak az utolsó mondatai mielőtt meghalt. De, Itachi miért is mészárolta le a klánt? Azért, mert az Uchiha klán fel akart lázadni Konoha ellen, mert kiközösítették őket. Itt Itachi az a küldetést kapta, hogy mészárolja le a klánt, mivel a támadás miatt újabb háború következhet be. Mivel Itachi már átélt egy háborút, és azok közé tartozott, akik megvetették, elvállalta a küldetés. Mindenkit megölt, kivéve Sasuket. Mielőt elhagyta volna Konohat, könyörgött a Harmadik Hokagének, hogy ne mondja el Sasukenek az igazságot.